本站的前期的科普曾介绍过初步结果,目前我们已经将前 10 例患者的经验总结成了论文,跟国际同行分享。复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科朱小东复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科朱小东以往,我们也为一些中晚期的肝癌患者做手术切除,但是不得不承认,疗效不太理想,他们在手术后的复发率很高。但在两三年前,治疗肝癌的药物不光价格昂贵,而且疗效一般,这些患者如果放弃手术,选择药物治疗,中位生存期往往只有1年左右,而手术切除还是可以为少部分的中晚期患者搏得长期生存的机会。但最近 3 年,肝癌有了很好的药物治疗,特别是靶向治疗(主要是小分子靶向药物)与免疫治疗(主要是 PD-1 抗体)的联合显示出了史无前例的抗肿瘤活性,多种联合治疗的客观缓解率(ORR)达到了30%以上。药物治疗的进展,让我们重新考虑是否有部分不可切除患者在治疗后肿瘤缩小、播散灶消失、癌栓坏死,甚至肿瘤分期下降,从而获得真正根治性手术的机会。2018 年 9 月至 2019 年 12 月期间,我们医疗组在樊嘉、周俭教授的指导下,在孙惠川教授的带领之下,63 名晚期或不可切除肝癌患者在我们这里接受了靶向联合免疫治疗作为一线抗肿瘤治疗,其中有 12 例(19%)患者获得了后续手术切除的机会,其中 10 例患者接受了手术。在药物治疗之前,接受手术切除的这 10 例患者大多是晚期,中位肿瘤直径 9.3 cm,7 例为晚期(血管侵犯)、2 例是中期(肿瘤多发)、1 例是早期(这例患者比较特殊,虽然是单发肿瘤,属于早期肝癌,但是因为肿瘤累及了大血管,如果做手术切除,切除之后剩下的肝脏体积不够)。这些患者的靶向药选择方面,7 例为仑伐替尼,3 例为阿帕替尼;PD-1 抗体选择方面,5 例帕博利珠单抗、3 例信迪利单抗、1 例卡瑞利珠单抗、1 例纳武利尤单抗。这些患者在接受药物治疗 3.2 月(范围:2.4-8.3月)之后,接受了相对彻底的 R0 切除。手术切除标本的病理检查发现,6 例(60%)达到了病理学完全缓解(显微镜下找不到存活的肿瘤细胞),应该说这 6 名患者已经被药物治疗给治愈了,手术切除帮助证明了这件事。这些患者随访到 2020 年 11 月,中位随访时间 11.2 月后,其中 8 例患者无瘤生存,1 例肿瘤复发,还有 1 例患者非常遗憾,在手术之后死于免疫相关的不良反应。我们将这最初的 10 例患者的经验总结成了一篇论文,发表在 Liver Cancer 杂志上,本人是论文的第一作者,黄成和沈英皓副主任医师是共同第一作者。在这之前,累积到 9 例患者时曾在 2020 年的 ASCO 年会上发表了一个摘要。在国际上,这项研究是首次报道的相对较大病例量的药物治疗后转化切除的案例。在文章被接受之后,截止了今年 3 月初,这 10 例患者手术后时间都超过了 1 年,新增了 1 例复发病例。这些患者在手术之后继续用药一段时间后,因为肿瘤未见复发,其中 6 例患者已经停止抗肿瘤治疗,获得了无异于常人的生活质量。对于一开始不能做手术切除的切除肝癌患者,高质量的无瘤生存的的机会非常可贵。最近一年,国内多家医院的同行在各种会议上分享了他们在这方面的经验。强效的抗肿瘤药物作为转化治疗之后,肿瘤退缩再行手术切除已经成为了一个越来越普遍的现象,肝癌转化治疗领域变得日渐活跃。希望随着我们的经验分享,更多的不能切除的肝癌患者可以获得根治性手术的机会。
免疫治疗是肝细胞癌及胆道肿瘤(包括肝内胆管癌、胆囊癌、肝外胆管癌)药物治疗的支柱。目前也有越来越多的肝癌或胆道肿瘤病人在接受PD-1/PD-L1抗体治疗。PD-1/PD-L1抗体是一类药物的统称,目前多项PD-1/PD-L1抗体已经获批了肝细胞癌的适应证,还有部分药物在胆管癌的大型研究中显示出了良好的治疗作用,这些药物包括进口的可瑞达(帕博利珠单抗、K药)、泰圣奇(阿替利珠单抗、T药)、英飞凡(度伐利尤单抗),国产的艾瑞卡(卡瑞利珠单抗)、达伯舒(信迪利单抗)和百泽安(替雷利珠单抗)等等。目前也已经有两项大型的随机对照试验显示,胆道系统肿瘤病人接受免疫治疗也有确切的疗效。这些药物的基本原理是激活病人体内的免疫细胞,从而来攻击肿瘤细胞。但是免疫细胞有时候也会攻击错了对象,甚至攻击了病人的正常器官,从而出现一些副作用。PD-1抗体的副作用跟传统的化疗和靶向治疗有很大的不同。PD-1抗体的副作用很少,大部分病人用药之后一点儿异常反应都没有,只有很少一部分病人出现副作用。尽管副作用的发生率很低,但是一些严重副作用在发病早期非常隐蔽,只有通过血液化验才能发现。因此,在治疗过程中,医生和病人都不能掉以轻心。根据我们的经验和国际上的用药指南,我们建议,病人在每次接受PD-1抗体治疗之前,都需要做一些化验检查,以排除隐蔽的副作用的可能性,避免酿成难以挽回的后果。肝功能不全(肝炎)。肝炎不严重时病人一般没什么不舒服,或者只有厌食、厌油等症状,主要表现还是肝功能化验时转氨酶的升高。肝炎也可以进展到很严重的地步,出现了黄疸、腹水等严重症状。每次在治疗前,我们都要求病人化验肝功能,确定了肝功能没问题,才能继续用药。因为不少肝癌病人往往合并肝功能不正常,所以到底肝功能不正常是药物引起的,还是肿瘤或者肝炎肝硬化引起的,鉴别起来有些困难,需要求助经治医生或者其他有经验的医生。甲状腺炎(甲亢)或甲状腺功能不全(甲减)。PD-1治疗引起的甲状腺炎并不少见,但治疗起来往往不困难。在疾病初期,甲状腺被免疫细胞破坏,甲状腺素释放到血液里,引起甲状腺炎的表现。大部分病人在这个时期没什么特殊症状,少部分病人会感觉有些心慌。等甲状腺被破坏完了,病人就会表现出甲减,可能会出现乏力、厌食等表现,这时候有必要抽血查甲状腺素,如果甲状腺素水平明显降低,需要补充优甲乐。心肌炎。这个副作用的发生率非常低,但一旦发生,后果非常严重。跟其他副作用一样,心肌炎早期病人没有什么不舒服,等出现了胸闷、心慌、气急等症状,治疗起来就非常麻烦了。我们要求病人每次治疗之前都做“心肌酶谱”的检查,一旦出现了心肌炎的早期表现,及时停药、及早使用激素治疗,有两例病人治疗效果还可以。但是如果病人出现了心肌炎的症状,再进行治疗,往往效果不佳,文献报道,心肌炎的死亡率甚至达到了近一半。肠炎。主要表现为腹泻,因为接受PD-1抗体治疗的病人往往同时在用仑伐替尼、阿帕替尼这些靶向药,而靶向药也有腹泻的副作用,所以判断腹泻是哪类药物引起的往往有些困难。但如果是靶向药引起的腹泻,停药三四天后一般都能恢复;如果靶向药停药后还不能恢复,那就得考虑是PD-1抗体引起的。PD-1抗体引起的免疫性肠炎治疗起来比较麻烦,需要求助于有经验的专科医生。激素水平降低。少部分病人出现极度的乏力,哪里也不想去,什么也不想吃,每天只想在家躺着,还有病人表现成吞咽困难。这时候需要抽血查一下皮质醇水平,如果的确是激素水平明显下降,治疗起来也不困难,口服激素补充就行。肺炎。早期病人会出现胸闷、气急的症状,需要做一个胸部CT,排除是不是有免疫相关性肺炎。如果疑似出现了这个副作用的话,需要求助有经验的专科医生。皮炎。不少病人反映用药之后有些皮肤瘙痒,或者原来就有的皮肤病加重了。大部分病人的皮炎都不太重,也不影响用药,但是少部分病人会进展成严重的大疱性皮炎等严重并发症。如果出现了皮炎的症状,需要告诉经治医生,避免副作用扩大。还有一些其他系统的副作用,例如垂体炎、胰腺炎等,但发病率就更低了。整体而言,与传统化疗和靶向治疗相比,PD-1抗体治疗的副作用要少很多,但是我们仍然不能掉以轻心,需要遵循医生制定的定期检查方案,每次抽血时不要嫌麻烦;如果出现了一些不舒服的症状,也及早告诉经治医生,请医生来帮忙判断。早期发现、早期干预是副作用治疗的关键。另外,即使PD-1抗体已经停药一两个月了,但还是有可能出现这些副作用,所以即使停药了,仍然需要定期检查一段时间。
仑伐替尼目前是肝细胞癌或胆道肿瘤(包括肝内胆管癌、胆囊癌和肝外胆管癌)病人首选的靶向治疗药物,还有一些病人在用索拉非尼或者阿帕替尼等靶向药物。仑伐替尼的用法:对于肝细胞癌(HCC),单独治疗时的标准用法是:体重不超过60kg的病人,每天1次,每次8mg;体重超过60kg的病人,每天1次,每次12mg。在联合免疫治疗使用时,可以考虑适当降低剂量,都是每天1次,每次8mg。对于胆道肿瘤,因为一般都是联合治疗,我们通常的用法是每天1次,每次8mg。仑伐替尼的用药不需要考虑跟食物之间的相互作用,餐前餐后都可以,每天固定时间吃药就行了。口服仑伐替尼期间,患者本人和家属如果能做好自行监测,可以减少或避免严重副作用的发生。如果提前了解到药物的常见副作用,在碰上不舒服的症状时,就可以减少惊慌。虽然分子靶向药物的副作用看起来很多,但是副作用往往可控,通过降低用药用量,或者联合使用一些药物,副作用往往可以控制,很少酿成严重的后果。高血压。高血压是仑伐替尼最常见的副作用之一。因为高血压往往比较隐蔽,血压升高时病人可能没什么不舒服,所以需要经常测量血压,避免血压急剧升高,造成脑出血等严重的并发症。我们要求病人每天至少测量两次血压。这点比较容易做到,买一个家用的电子血压计就行。如果血压升高,及时咨询经治医生或者附近医院就诊,开一些降压药吃起来,这个副作用控制起来不难。手脚皮肤破损。这个副作用也比较常见。症状较轻的病人只有手脚脱皮,但也有部分病人皮损范围较大,且疼痛得厉害,甚至影响双脚行走和用手拿东西。如果出现了手脚皮肤的皮损,可以到药店买尿素软膏自行涂抹,往往可以帮助减轻症状。如果效果不好,且症状加重,只有将靶向药物减量甚至停药。牙龈红肿甚至出血。一些病人在用药期间会牙龈红肿得厉害,出现牙疼,症状较重的甚至影响吃饭。一些病人一觉睡醒,嘴里都是血腥味。这些症状往往没有太好的办法来解决,经常使用漱口水漱口,避免牙龈感染,可能有一些帮助。腹泻。这个副作用也相对常见,如果每天大便次数不超过5次,并且排便量不大的话,一般不需要处理。如果排便量太大并且次数太多,需要干预,口服止泻药易蒙停往往效果比较好。声音嘶哑。有些病人用药后声音会变得嘶哑,严重的病人甚至说不出话来,症状比较轻的病人会觉得嗓子里有口痰吐不出来。可以使用一些咽喉含片或者咀嚼口香糖,帮助减轻嗓子的炎症。双上肢活动障碍。部分病人会说两边的手臂抬不起来,甚至脱衣服有困难,这也是药物的副作用,一般症状较轻,不影响继续用药。?还有一些副作用往往不可感知,需要借助抽血等检查才能发现。血小板降低。病人使用药物期间,血小板降低比较常见,但很少见到血小板严重降低的病人,借助定期的抽血检查,往往很容易发现这个副作用。严重的病人可能会出血出血难以自行止住,内脏出血(例如消化道溃疡出血)或者脑出血会比较严重,所以用药期间定期抽血检查很有必要。甲状腺功能减退。部分病人在用药一个月以后觉得全身乏力,干什么事情都觉得没劲,而且食欲也明显下降。这时候有必要抽血做甲状腺功能检查,排除甲状腺功能减退的副作用。这个副作用并不可怕,口服优甲乐补充甲状腺激素就行了。但更多的病人全身没劲或者食欲下降跟甲状腺功能减退没有关系。蛋白尿。如果用药期间出现双脚水肿,抽血查肝功能提示白蛋白很低,这时候需要排除蛋白尿引起的低蛋白血症。诊断起来不困难,做一个尿常规检查就可以了。?总之,做好定期监测,仑伐替尼等靶向药的副作用发现起来不难,处理起来也不难。
本文首发于微信公众号“肿瘤学快讯”。去年11月,阿斯利康公司宣布EMERALD-1研究达到了主要研究终点,对于适合TACE的肝癌患者(主要是中期肝癌和部分门静脉远端分支癌栓的晚期肝癌),这里统称“局部晚期肝癌”。在介入治疗(TACE)的基础上增加度伐利尤单抗(PD-L1单抗)和贝伐珠单抗(VEGFA单抗)显著推迟无进展生存期(PFS)。在刚刚召开的ASCOGI2024会议上(摘要号:LBA432),研究的主要结果发布。EMERALD-1研究入组的是不适合手术切除、此前未接受过TACE或系统治疗的肝细胞癌患者,排除了肝外转移或Vp3-4型门静脉癌栓(门静脉主干或左右分支癌栓)的患者。因为可能用到贝伐珠单抗,也排除了严重食管胃底静脉曲张和半年内上消化道出血的患者。研究采用的双盲设计,一共分位3组:A组:TACE+度伐利尤单抗(D)+贝伐珠单抗的安慰剂(D+TACE);B组:TACE+度伐利尤单抗(D)+贝伐珠单抗(B)(D+B+TACE);C组:TACE+两个药物的安慰剂(Placebos+TACE)。TACE可以选择载药微球TACE(dTACE)或传统TACE(cTACE)。值得一提的是,这个研究中的TACE联合系统治疗的模式跟我们的临床应用有比较大的差别。在前16周内,研究者根据患者对首次TACE(联合度伐利尤单抗或安慰剂)的效果,可以选择重复TACE治疗,最多4次。在16周以后,不再增加TACE治疗,仅接受药物或安慰剂治疗。前16周内,度伐利尤单抗或安慰剂的使用是1500mg,每4周用一次;16周以后,度伐利尤单抗(或对应的安慰剂)1120mg联合贝伐珠单抗(或对应的安慰剂)15mg/kg,每3周用一次。TACE治疗至少7天后开始第一次度伐利尤单抗(或对应的安慰剂)用药,末次TACE治疗至少14天后,开始贝伐珠单抗(或对应的安慰剂)。这种相对保守的联合治疗方式,应该是处于安全性考虑。而C组患者在16周以后,不管是否还有可能从TACE治疗获益,就停止了所有治疗,存在伦理上的担忧。研究一共入组了616例患者,按照1:1:1的比例随机分配到3组中,其中57%是BCLCB期肝癌,乙肝相关肝癌占1/3左右。随访截止至2023年9月,PFS最终分析的事件数已经成熟,进行了最终的PFS分析。主要终点方面,中心影像评估的PFS(RECISTv1.1标准),与单独TACE相比,联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗,显著改善PFS(15.0vs8.2月,HR=0.77,95%CI0.61-0.98,P=0.032),达到了主要研究终点。关键次要终点方面,在TACE基础上只联合度伐利尤单抗(D+TACE),PFS则没有得到改善(10.0vs8.2月,HR=0.94,95%CI0.75-1.19,P=0.638)。值得一提的是,这是研究最初的主要终点,2020年则改成了次要终点。这也跟我们的临床印象相似,因为对PD-1/PD-L1抗体原发耐药的患者大约有40%的比例,用或不用免疫治疗在PFS上的差别不大。治疗有效率方面,TACE基础上增加度伐利尤单抗或者度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗都可以在数值上提高ORR,3组的ORR分别为41%(D+TACE)、43.6%(D+B+TACE)和29.6%(TACE)。不良反应方面,跟临床印象基本一致,3组SAE分别为36.2%、48.1%和31.0%;跟药物可能相关的3-4级AE分别为6.5%、26.6%和6.0%,跟TACE可能相关的3-4级AE分别为9.1%、8.4%和8.5%。那患者的总生存期(OS)能改善吗?这个研究的的另一个关键次要终点是B组vsC组的OS,目前OS期中分析的事件数已经达到了(51%的成熟度),但没有达到统计学差异,还需要进一步随访才能确定。可惜本次结果中没有展示一下OS的趋势。这项研究的可贵之处在于使用的双盲设计,即研究者不知道患者的分组。TACE是按需治疗的,而开放标签带来的问题是,如果研究者看到肿瘤进展的趋势,可能会额外给患者使用一次TACE治疗,避免肿瘤进展,从而可能影响PFS这个关键终点的评估。那系统治疗应该成为中期肝癌的标准治疗吗?尽管目前PFS的主要终点达到了,但是OS能不能改善存在很大的悬念,或者退一步,能不能看到OS改善的趋势也并不确定。因此,系统治疗联合TACE还不足以成为中期肝癌的标准治疗。目前的亚组分析显示,对于符合up-to-7标准的患者的PFS获益跟超up-to-7标准的患者相当(HR分别为0.73和0.78),但获益水平不是特别高,因此对于肿瘤负荷较大或者较低的患者都未必能看到OS的显著获益。还有一些同类研究正在开展,都是在以中期肝癌为主的患者中,探索TACE基础上增加系统治疗可以进一步增效。另外,随着系统治疗疗效的提升,TACE治疗也遭到了系统治疗的直接挑战,已经有一些研究者发起研究在将系统治疗直接与TACE做头对头的比较。未来的趋势应该是,对于适合TACE的患者,首选TACE联合或不联合系统治疗;对于预期对TACE获益比较有限的患者,系统治疗可能应该作为首选。而这些治疗模式的改变需要基于OS的获益,而不仅仅是PFS的获益。
企业一般每年都会组织员工体检,而甲胎蛋白(AFP)往往是必查项目。甲胎蛋白用于诊断肝癌有良好的可信度,但并不是绝对。一些朋友甲胎蛋白轻度升高,就要怀疑自己得了肝癌,造成了不必要的恐慌。那到底要不要怀疑肝癌呢?这其实是一个复杂的话题。除了肝癌,一些少见类型的胃癌、生殖系统肿瘤也会导致甲胎蛋白升高,女性在怀孕期间、肝病患者肝炎活动期间也会有甲胎蛋白升高。因此不能将甲胎蛋白升高跟肝癌之间划上等号。结合线上和线下处理经验,谈谈甲胎蛋白升高的处理原则:甲胎蛋白不超过20ng/mL。一些医疗机构将甲胎蛋白的正常值上限定位7ng/mL,就是甲胎蛋白超过7时就被认定为阳性。事实上,医疗界普遍认为甲胎蛋白在20以内算是无意义的升高,绝大部分情况下没有必要恐慌。同期一般查了肝脏彩超,如果肝脏没有发现病灶,建议一两个月复测一下甲胎蛋白,如果持续升高的话,才需要就诊。甲胎蛋白介于20至200ng/mL之间。需要充分警惕肿瘤的可能。体检中心的超声检查没有发现问题还不能完全放松警惕,因为民营体检机构可能存在良莠不齐的现象,所以还需要留心一下检查结果的可靠性,必要时到当地的三级医院重复检查一下肝脏超声。如果彩超确实没有发现问题,建议过一两个月复查一下甲胎蛋白,持续升高的话,需要到大型医院的肝胆外科就诊。甲胎蛋白超过200ng/mL。不管肝脏彩超有没有发现问题,都建议当地的大型医院肝胆外科就诊,以充分排除肝癌的可能。对于一些特殊人群,甲胎蛋白升高需要提高警惕。如果同时存在基础肝病,包括乙肝携带者、丙肝感染或者各种原因引起的肝硬化的患者,在发现甲胎蛋白超过20ng/mL后,需要高度警惕肝癌的可能。但如果患者处于肝炎活动期,同期的肝功能发现有谷丙转氨酶(丙氨酸氨基转移酶,GPT/ALT)或者谷草转氨酶(天门冬氨酸氨基转移酶,GOT/AST)升高,这期间的肝细胞修复也会导致甲胎蛋白的轻度升高,但这种情况下甲胎蛋白通常不会超过200。另外,附带提一下,甲胎蛋白正常就可以排除肝癌吗?同样不能排除。大约有30%的肝癌病人甲胎蛋白并不升高。因此,对于慢性乙肝或肝硬化的病人的病人,除了要定期查AFP,肝脏彩超还是必要的。
今年的ESMO年会在西班牙马德里召开。疫情之后,会议的重心重新放到了线下,虽然在线上还是给注册用户提供了视频直播和回放,以及壁报浏览服务,但到现在为止还没提供幻灯片和壁报的下载,有些遗憾。按照惯例,这里还是总结一下今年个人认为比较重要的研究,做一下分享,分为肝细胞癌(HCC)和胆道系统肿瘤(胆管癌,BTC)两个部分。本文是胆道系统肿瘤部分。度伐利尤单抗单抗联合化疗用于BTC一线治疗的中国区扩展队列数据(98P)TOPAZ-1研究发现在吉西他滨联合顺铂(GC方案)的基础上增加度伐利尤单抗,可以进一步改善胆管癌患者的OS和PFS,从而让该方案成为了不可切除晚期胆管癌的标准一线治疗方案之一(另一个方案是帕博利珠单抗联合GC化疗)。但TOPAZ-1研究在中国大陆地区入组只入组了个位数的患者。应监管要求,增加了中国扩展队列。这样一来,在大陆地区总共入组了130例受试者。与全球结果一致,与安慰剂联合化疗相比,度伐利尤单抗联合化疗可以改善患者的OS和PFS,因为入组的样本量相对较小,没有达到统计学差异,这些结果都不奇怪。但是我们却注意到,中国区的患者OS、PFS和ORR均比全球患者差不少(下表)。从公布的基线数据看,国内入组的患者基线情况差一些,例如国内患者中PS=1分占70%左右,而全球人群中PS=1分只占一半左右。此外,今年同样还有一项研究分析了TOPAZ-1研究中与预后相关的因素(102P),其中PS=1分(相对于0分)与不良预后显著相关(HR=1.29),此外,NLR≥3,CA19-9≥500U/mL也是与不良预后相关的因素,HR分别为2.14和2.08。SHR-1316(阿得贝利单抗)联合IBI310用于肝内胆管癌的二线治疗的II期研究(105P)胆管癌在含吉西他滨进展后的二线治疗选择非常有限,目前的标准二线治疗是FOLFOX方案化疗,但患者的获益很少。这项II期研究入组了39例肝内胆管癌患者,他们都接受过化疗,其中分别有21例和26例还接受过PD-1抗体免疫治疗和小分子靶向药物治疗。SHR-1316(阿得贝利单抗)是恒瑞的PD-L1抗体,IBI310则是信达公司的CTLA-4抗体。在目前可评价的25例患者中,2例出现了完全缓解,3例部分缓解,ORR和DCR分别为20%和60%。并且,在13例PD-1抗体经治的患者中有2例患者缓解。≥3级AE发生率为41%。看起来,这种采用两个免疫检查点抑制剂的方案还是可以使部分后线治疗患者获益。Tinengotinib用于抗FGFR治疗治疗耐药的胆管癌的初步数据(95MO)Tinengotinib是南京药捷安康开发的一个强效FGFR2抑制剂。这项研究一共入组了73例晚期胆管癌患者,其中47%曾接受过抗FGFR治疗。安全性方面,G3/4TRAE发生率47.9%,最主要的TRAE是高血压、口腔炎、腹泻和手足皮肤反应(这些不良反应跟泛靶点的TKI倒是比较相似)。其中58例可以评估,ORR20.7%,DCR75.9%。在29例接受过抗FGFR治疗的FGFR2变异的患者中,ORR34%,DCR89.7%。21例前期FGFR抑制剂治疗后出现获得性耐药的患者中,ORR38.1%,DCR95.2%。这些结果显示这个新药的抗肿瘤活性不错,值得进一步探索。贝伐珠单抗联合厄罗替尼用于化疗有效的患者的维持治疗的随机对照研究(BEER-BTC)(99P)这是一项II-III期临床试验,目前报道的是II期部分的结果。研究在印度开展,入组的是接受了含有吉西他滨的治疗并且在治疗6月后肿瘤缓解或者疾病稳定的患者,按照1:1的比例接受贝伐珠单抗联合厄罗替尼维持治疗或停药监测。目前入组了98例受试者,结果显示,接受维持治疗的患者PFS更长(5.2月vs3月,P=004),并且没有3级以上不良事件发生。目前III期研究已经在开展,需要对比两组的OS。目前BTC的一线治疗已经发生改变。以往,在吉西他滨联合铂类化疗6-8周期后,就可以选择停药观察,但现在需要使用免疫治疗作为延续的维持治疗。而在东方的临床实践中,GC化疗在铂类累积剂量达到之后,往往还会有吉西他滨的单药维持治疗。因此,这项研究可能需要修改干预方案,至少需要探索免疫治疗联合这两个靶向药物vs免疫治疗作为维持治疗的疗效。肝外胆管癌术后辅助治疗(GCvs卡培他滨)II期研究的最终分析结果(STAMP)(104P)目前,卡培他滨是合并高危复发因素的胆管癌患者的术后辅助标准治疗,替吉奥也可以作为替代。理论上讲,对于复发风险更高的患者,使用更高强度的辅助治疗可能会疗效更好。STAMP是一项在韩国开展的随机对照的II期研究,这项研究入组的是合并区域淋巴结转移的肝门胆管癌和远端胆管癌患者。101例患者按照1:1的比例随机接受GC方案静脉化疗或卡培他滨口服化疗。前期已经报道过,GC化疗并没有改善患者的DFS(14.6月vs11.1月,HR=1.02,P=0.47),4年DFS也相似,分别为15.9%和19.4%。这次报道了成熟的OS结果,两组同样没有差异(35.0vs32.3月,HR=1.04,P=0.43),4年OS分别为35.7%和38.4%。由此可见,与卡培他滨相比,即使增加了化疗的强度,并没有更好推迟肿瘤复发或延长患者生存。度伐利尤单抗联合GC化疗用于局限期胆管癌新辅助化疗的随机对照II期研究(DEBATE)(97P)在这项随机对照的II期研究中,局限期的胆管癌患者按照2:1的比例随机接受4个周期度伐利尤单抗联合GC化疗或单独化疗作为新辅助治疗。研究共入组了45例患者,其中40%是肝内胆管癌,69%临床III期。术前治疗反应方面,两组的ORR分别为36%和7%。分别有68%和36%的患者有机会接受手术探查,而分别有61%和36%的患者接受了R0或R1切除。两组的中位PFS分别为15.1月和3.6月。整体而言,如果入组的是初始可以切除的患者,这手术切除率有些偏低。化疗联合免疫治疗的有效率还没有足够高,可能还不能成为合格的新辅助治疗。因为研究没有设置直接手术的对照组,所以单独使用化疗或者化疗联合免疫治疗作为新辅助治疗会不会对患者有害,目前也不能确定。
今年的ESMO年会在西班牙马德里召开。疫情之后,会议的重心重新放到了线下,虽然在线上还是给注册用户提供了视频直播和回放,以及壁报浏览服务,但到现在为止还没提供幻灯片和壁报的下载,有些遗憾。按照惯例,这里还是总结一下今年个人认为比较重要的研究,做一下分享,分为肝细胞癌(HCC)和胆道系统肿瘤(胆管癌,BTC)两个部分。肝细胞癌(HCC)的系统治疗Ociperlimab(TIGIT抗体)用于晚期肝癌一线治疗的II期研究(AdvanTIG-206)(945MO)今年年初的ASCO年会上,罗氏公司报道了他们家的TIGIT抗体(tiragolumab)用于晚期肝癌一线治疗的II期研究(Morpheus-Liver平台)的结果。在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗(T+A方案)的基础上,增加tiragolumab可进一步提高疗效,并且不良反应没有明显增加,目前III期随机对照研究(IMbrave152)也已经正在入组受试者。但那项II期研究存在不少值得推敲之处,个人对TIGIT抗体能不能给现有治疗增效还存在疑问。因此,百济神州的这项设计相似的II期研究让我非常期待。在这项叫做AdvanTIG-206的II期研究中,92例未经系统治疗的晚期肝癌患者按照2:1的比例随机接受ociperlimab(TIGIT单抗)联合替雷利珠单抗和贝伐珠单抗(Tis/Bev)三药治疗或Tis/Bev二药治疗。结果显示(下表),在增加了ociperlimab之后,ORR和PFS都没有得到改善,SD的比例有所提高,因此PD有一些下降。而ociperlimab似乎还带来了更多的不良反应,≥3级的治疗相关不良事件(TRAE)在三联和二联治疗组中分别为50.0%和25.8%。这样一来,TIGIT抗体的疗效就显得更加扑朔迷离了,前面有一篇文章中,我也谈了一些个人想法。仑伐替尼联合纳武利尤单抗用于晚期肝癌一线治疗的II期研究(IMMUNIB)(955P)这是在德国开展的一项单臂研究,评估的是两者联合用于晚期肝癌的一线治疗。总共入组了50例患者,其中近一半是BCLCB期,1/3是C期。疗效方面,ORR32%(RECISTv1.1标准),PD发生率12%,中位PFS9.0月,中位OS25.4月,≥G3TRAE的发生率59%。整体而言,这些疗效和安全性数据都符合预期,因为仑伐替尼跟各家PD-1抗体联合都显示出相似的抗肿瘤活性。目前,III期的随机对照研究[[LEAP-002]]显示,在仑伐替尼的基础上增加帕博利珠单抗只在数值上延长了OS和PFS,但没有达到预设的统计学差异,非常遗憾。但仑伐替尼联合PD-1抗体的疗效经受住了反复的临床验证,并且,增加PD-1抗体还可以推迟患者生活质量恶化,因此个人认为,两者联合依然可以作为一线治疗的有效选择。仑伐替尼联合卡度尼利单抗用于晚期肝癌一线治疗的Ib/II期研究(947P)卡度尼利单抗是一个靶向PD-1/CTLA-4双特异性抗体,跟PD-1抗体相比,增加了对CTLA-4靶点的抑制作用,理论上讲疗效数据可能会更好。这项研究总共入组了59例未经系统治疗的中晚期肝癌患者,按照卡度尼利单抗用药方案不同分为A(n=31)和B(n=28)两个队列,分别接受6mgq2w和15mgq3w的用药。主要终点方面,A和B队列的ORR(RECISTv1.1标准)分别为35.5%和35.7%,中位PFS分别为8.6和9.8月,其他疗效数据见下表。跟仑伐替尼联合PD-1抗体的历史数据比起来,联合卡度尼利单抗的疗效数据似乎稍一点。安全性方面,≥G3的TRAE发生率66.1%,也算是可以接受的水平。值得一提的是, 卡度尼利单抗用于多瘤种的I期研究COMPASSION-03近期发表了 00411-4/fulltext)。该研究也初步评估了这个药物用于晚期肝癌单药治疗的疗效和安全性。入组了24例肝癌患者,其中7例(29%)此前未接受过抗肿瘤治疗。疗效方面,ORR16.7%,DCR62.5%。安全性方面,3-4级TRAE29%。从这些数据看起来单独使用卡度尼利单抗的疗效数据跟一般的PD-1抗体相似,这项研究没有体现出双特异性抗体的优势,安全性方面看起来又稍差一些。当然,这个初步研究的样本量很小,下结论为时过早。恩沃利单抗联合suvemcitug用于肝癌的后线治疗的II期研究(959P)恩沃利单抗是一个皮下注射的PD-L1抗体,suvemcitug则是一个VEGFA抗体,有些类似于贝伐珠单抗。这项II期研究入组的是至少接受过一线系统治疗的晚期肝癌患者。目前入组了20例患者,其中16例接受过一线治疗,8例接受过免疫治疗。在可评估疗效18例患者中,ORR(RECISTv1.1标准)为11.1%,DCR72.2%,中位PFS为4.3月。整体而言,将VEGFA抗体联PD-1/PD-L1抗体用于后线治疗具有一定的抗肿瘤活性,但疗效相对有限。Sitravatinib联合替雷利珠单抗用于晚期肝癌的Ib/II期研究(SAFFRON-104)(948P)Sitravatinib是一个小分子的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。这项叫做SAFFRON-104的研究入组的患者比较复杂,我主要关注扩展队列的疗效数据,其中包括了一个肝癌的队列。未经免疫治疗或免疫治疗耐药的20例肝癌患者接受sitra治疗,ORR(RECISTv1.1标准)为25%,DCR为90%,中位PFS6.8月。在未经免疫治疗的26例患者,接受sitra联合替雷利珠单抗治疗,ORR11.5%,DCR84.6%,中位PFS6.8月;免疫治疗耐药的21例患者,ORR9.5%,DCR81%,中位PFS4.2月。接受sitra单药治疗或者sitra联合替雷利珠单抗治疗的≥3级TRAE发生率分别为44.6%和54.2%。看起来sitra单药或者跟免疫治疗联合显示出了一定的抗肿瘤疗效,但从ORR数据看,两者联合使用并未出现1+1≥1的效果,不知道公司方面有没有动力将这个组合推进到III期对照研究。T+A方案进展后治疗的亚太地区的真实世界研究(970P)目前获批的晚期肝癌二线治疗药物都是基于索拉非尼(部分是化疗)治疗失败后的患者来开发的,但目前晚期肝癌的一线治疗的方案已经发生了改变,其中T+A方案是国际上最受认可的治疗方案。T+A进展后该如何选择目前没有定论,也缺乏前瞻性研究的数据。这项在韩国、泰国、新加坡、香港和台湾等地开展的真实世界研究,入组了T+A治疗失败后接受了后线治疗的患者共369例。这些患者中接受索拉非尼和仑伐替尼治疗的比例最多。与索拉非尼相比,仑伐替尼可获得更长的PFS(3.7vs2.1月,P<0.0001),但OS无显著差异(8vs7.2月,P=0.094)。接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合ICI治疗的患者的PFS和OS分别为6.4和18.9月,看起来比单独使用TKI更好。该研究还发现,接受T+A治疗期间PFS较短的患者,二线治疗的PFS也更短,这提示这些患者的肿瘤可能恶性程度更高,前线治疗效果不好,后线治疗疗效往往也不好。ABSK-011用于FGF19-FGFR4通路激活的肝癌二线治疗的I期研究(1012P)大约30%的肝癌患者存在这个通路的异常激活,ABSK-011是上海和誉的一个靶向FGFR4的抑制剂。在这项I期研究中,除了确定推荐的II期研究剂量,还要初步评估治疗的疗效。研究一共入组了FGF19高表达的肝癌患者72例,这些患者至少接受过一线系统治疗。疗效方面,在可评估的65例患者中,包括了每日1次用药和2次用药的患者,RECISTv1.1评估的ORR20%。而在接受每日2次用药的23例患者中,ORR达到了43.5%。治疗较为安全,≥3级的TRAE发生率29.3%。在经治的肝癌患者中获得这些疗效数据,这个药物还是很挺让人期待的。HCC的围手术期治疗肝动脉灌注化疗(HAIC)联合多纳非尼和信迪利单抗用于不可切除肝癌转化治疗的II期研究(DoHAICs)(999P)这项II期研究一共入组了30例受试者,其中BCLCA、B、C期患者分别为4、10、16例。中位肿瘤直径7.9cm,近一半的患者伴有大血管癌栓。疗效方面,根据mRECIST标准,ORR82.1%,其中4例CR,19例PR。13例(43.3%)患者在治疗后接受了手术切除,5例病理学完全缓解。整体而言,这项联合治疗方案作为转化治疗,显示出了可靠的疗效。仑伐替尼联合信迪利单抗用于不可切除肝癌的转化治疗的II期研究(946P)这项研究入组了137例不可切除肝癌患者,其中100例仅接受了药物治疗且存在评价信息纳入了最终分析。这100例患者中,58例伴有门静脉癌栓,4例伴有下腔静脉癌栓,7例两者皆有。26例伴有肝外转移。在术前的影像学评估中,mRECIST评估的ORR和DCR分别为54%和77%。最终有47%的患者接受了手术切除。在中位随访17月后,中位OS25月,其中接受手术的患者的中位OS未达到,未能接受手术的患者中位OS15月。接受手术的患者中位RFS为25月。因为入组的患者基线不同,很难比较不同方案的转化切除效率。但无论如何,系统治疗联合或不联合局部治疗都可以让一部分初始不可切除的肝癌患者获得手术切除的机会,并且术后疗效看起来都不错。HAIC联合安罗替尼和TQB2450用于肝癌术后辅助治疗的单臂探索性研究(951P)TQB2450是正大天晴的PD-L1抑制剂。研究入组了72例伴有高危复发因素的肝癌患者,术后接受两个周期的HAIC治疗,同时接受4或8个周期的安罗替尼口服联合TQB2450用药4个周期。这些患者者67.7%伴有微血管侵犯,33.8%肿瘤直径≥8cm,7.4%有≥3枚病灶。在中位随访半年后,仅1例出现了肿瘤复发,1年的DFS率85.7%。从这项单臂研究看,疗效数据还不错。
FNH是个什么样的毛病?FNH是肝局灶性结节性增生(focalnodularhyperplasia)(有时也叫做“结节性局灶性增生”)的缩写。FNH一般好发于年轻人,女性比男性多见。随着入学、入职和职
写在最前面:本文只作为医疗同行讨论,不构成医疗推荐。肝癌患者或家属如果需要医疗咨询,请通过好大夫在线发起线上问诊或者线下门诊就诊。2023年5月,美国肝病学会(AASLD)更新了肝细胞癌(以下简称“肝癌”)预防、诊断和治疗指南,距离上一次指南更新已经有了5年。个人认为,AASLD和欧洲肝脏病学会(EASL)的指南在循证方面做得比较好,是公认的权威指南,所以值得精读。那这版指南更新了什么内容,跟国内的指南有什么区别,这里做一下简单的总结。整体而言,AASLD肝癌的分期和治疗选择与 BCLC指南一致,这里不再赘述,其他更新如下:肝癌的筛查、预防和诊断筛查本版指南终于推荐使用血清甲胎蛋白(AFP)联合超声检查来筛查肝癌。尽管AFP在国内已经广泛用于肝癌高危人群的肝癌筛查和体检,但一直没有被西方学者认可。这一次,基于meta分析的结果,在肝脏超声的基础上增加AFP检查可以提高肝癌筛查的敏感性,并且成本-效益比也更好,因此此版指南推荐AFP和肝脏超声联合使用用于肝癌筛查。筛查人群方面,对于已经接受病毒根治了丙肝患者,如果肝脏只是有纤维化,则不推荐常规的肝癌筛查;如果肝脏已经有了硬化,则推荐常规筛查。同样,对于未达到肝硬化的非酒精性脂肪肝(顺带说一句今年的EASL年会上,这个疾病又改名了)患者,也不推荐常规筛查,只有肝硬化阶段才常规筛查。预防对于易患肝癌的高危人群,目前没有确切的预防肝癌的药物。现有证据显示,饮用咖啡与肝癌的发病风险下降相关,AASLD推荐高危人群可以通过咖啡预防肝癌,还提醒不要添加奶油和糖。至于他汀类降脂药和阿斯匹林能不能预防肝癌,目前还不确定,因此不做推荐。此外,他汀类药物有导致肝功能异常的副作用,但AASLD建议如果慢性肝病患者需要使用此类药物进行降脂治疗,没有必要因为担心肝功能损伤而不用这类药物。诊断一直以来,肝癌的诊断不依赖于组织病理学,通过影像学可以诊断,但影像诊断的基础是患者存在肝硬化背景。因为慢性乙肝可以跳过肝硬化阶段直接致癌,因此对于慢性乙肝携带者不要求合并肝硬化背景,就可以做出影像诊断。对于不存在高危因素(肝硬化或慢性乙肝)的患者,则推荐病理学诊断。手术切除适应证和围手术期治疗手术切除适应证的扩大以往AASLD将手术切除的适应证限制在BCLC0-A期,现在也认可部分BCLCB期和C期患者可以接受手术切除,但仅仅谨慎推荐在较大的肝脏中心、多学科讨论后,对于部分BCLCB期和Vp1-Vp2型门静脉癌栓的患者实施手术切除。辅助治疗首次推荐肝癌术后辅助治疗。一直以来,AASLD不推荐在手术切除或消融术后接受任何辅助治疗,但本版指南根据 IMbrave050研究的结果,开始推荐免疫为基础的治疗作为术后辅助治疗,目前推荐的是T+A方案。之所以现在推荐“免疫为基础的治疗”,应该是为了即将揭晓的其他辅助治疗研究预留空间,而这些正在评估的辅助治疗方案都是PD-L1/PD-1抗体的单药或联合分子靶向治疗。至于用过了T+A辅助治疗后复发的患者在肿瘤复发之后如何选择,AASLD也给出了一个处理原则(见下图)。对于复发的肝癌,如果符合米兰标准就直接选择肝移植治疗,这点不符合我国国情。国内的数据显示,部分患者肝癌复发,如果仍然可以手术切除,手术切除还是首选,但在AASLD指南里似乎没有再次手术切除这一回事(也许包括在Liver-directedtherapy里)。新辅助治疗对于可手术切除的肝癌患者,仅推荐在临床试验中探索新辅助治疗的价值。这可能跟AASLD对手术切除和消融治疗的适应证把握非常严格有关。在AASLD的诊疗选择里,只有BCLC0-A期的患者适合手术切除,这些患者的复发风险本身就不是特别高,因此指南认为,在临床试验以外对这些患者实施新辅助治疗并不合适。系统治疗如下图所示,对于晚期肝癌或者不适合TACE治疗的中期肝癌,AASLD推荐首选 T+A方案(阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗)。存在贝伐珠单抗使用禁忌的患者使用 STRIDE方案(度伐利尤单抗联合曲美木单抗)双免疫治疗。存在免疫治疗禁忌者,则推荐索拉非尼或仑伐替尼治疗。二线治疗的首选则是索拉非尼或仑伐替尼这两个以往的一线治疗药物。个人觉得这种做法还是值得鼓励的。而以往的二线治疗(瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫西尤单抗)则可以在合适的情景下可以作为三线治疗;前线未接受过免疫治疗的患者,则可以选择纳武利尤单抗联合伊匹木单抗,或者帕博利珠单抗。对于中期肝癌,目前不建议在TACE的基础上增加系统治疗(AASLDadvisesagainstthecombinationofsystemictherapywithtransarterialtherapiesforBCLCStageBHCCoutsideofaclinicaltrialsetting)。当然,目前多项研究在正在中期肝癌和部分门脉癌栓的患者中,评估TACE治疗的基础上增加系统治疗是否可以进一步获益,如果这些研究达到主要研究终点,AASLD会调整推荐。
这里说的肝癌指的都是“肝细胞癌(HCC)”,肝内胆管癌需要另外讨论。无论是早期还是晚期的肝癌,手术后都有一定的比例会出现肿瘤复发。据统计,肝癌手术后复发的可能性高达70%。但是患者或者家属也不要被这个数据给吓到,因为多数患者在复发后还有再次根治性治疗的机会,所以长期生存往往可以保障。按照我们科室(复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科)的统计,在我们科里接受手术切除的肝癌病人,手术后5年的生存率达到了64%。也就是说,有大约三分之二的病人可以生存达到5年以上。我们很难精确地预测某一个病人手术后的生存时间,但可以通过手术时的肿瘤情况大体判断患者的长期生存情况。那我们能做些什么,帮助减少肿瘤复发呢?首先,肝癌病人手术后都不需要接受化疗,这点病人和家属都可以放心,不会受化疗的苦。目前,能确切地减少肝癌术后复发的治疗比较有限,国际上受到广泛认可的治疗更少。按照我国卫健委的原发性肝癌诊疗指南,对于存在高危复发因素的肝癌患者,手术后接受1-2次介入栓塞(TACE)治疗可以减少复发,延长生存。有报道显示,手术后接受一两次肝动脉灌注化疗(HAIC)也可能可以达到类似的效果。那什么样的病人是高危复发的病人呢?一般认为,具有这些特征的病人,手术后容易出现复发:肿瘤直径超过5cm;肿瘤超过1枚;存在微血管癌栓。手术切除的标本送到病理科进一步检查,在显微镜下可以看到肿瘤周围的血管里存在肝癌细胞;切缘不满意。在手术过程中,外科医生一般都尽力在切除肿瘤的同时切除肿瘤周围一部分正常肝脏组织。但有些时候,肿瘤临近大的血管或者肝硬化比较重,无法达成比较满意的切缘,这种情况也算是高危复发的因素。有没有满意的切缘,需要咨询主刀医生。极高危复发的情况:初始肿瘤分期比较晚,例如手术切除的时候已经有了大血管癌栓(门静脉、肝静脉甚至下腔静脉癌栓形成),这类病人的复发风险非常高。那肝癌手术后需要靶向或者免疫治疗吗?目前靶向和免疫治疗在晚期肝癌的治疗中取得了很大的进步,但这些药物用于预防肿瘤复发证据还比较少。近期,有研究显示,对于存在上述高危因素的病人,手术后使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(俗称“T+A方案”)可以减少或者推迟患者手术后复发。但这个方案能不能进一步延长病人生存,目前还不清楚,还需要进一步跟踪研究结果。T+A方案的用法是,阿替利珠单抗1200mg+100ml盐水,静脉滴注;贝伐珠单抗15mg/kg+250ml盐水,静脉滴注。每3周为一个治疗疗程,持续用药一年。这项抗肿瘤治疗方案使用起来整体比较安全,对患者的生活质量影响也相对较小。但还是有少部分患者会出现不良反应,需要注意做好副作用的监测,这方面可以参考我的另一篇科普文章“泰圣奇+安维汀治疗有什么副作用?患者和家属能做什么?”还有一些治疗也可能可以减少肝癌术后的复发。例如,对于上述极高危复发的情况,口服仑伐替尼治疗可以减少肿瘤复发。我们有一项研究提示,对于极高危复发的病人,手术后口服仑伐替尼一年,可能可以延长这些患者手术后的复发时间。但这个研究不是随机对照研究,因此这个结果还不是很确定。PD-1或PD-L1抗体这类免疫治疗可能也可以减少肝癌手术的复发,但因为临床试验还正在做,效果还不确切,可能到了2023年年底我们会确切地知道单独使用免疫治疗能不能减少或者推迟手术后的复发。整体而言,下图是我对手术后预防复发治疗的推荐。对于没有高危复发因素的病人,定期复查就可以了。如果有高危复发因素,则推荐介入或者T+A等方案预防复发。手术后具体使用何种预防复发治疗的方案,还需要听您的经治医生的意见。CNLCIa期指的是:肿瘤1枚,直径不超过5cm无肉眼癌栓无肝外转移CNLCIb-IIa期指的是:肿瘤1枚,直径超过5cm,或者肿瘤2-3枚无肉眼癌栓无肝癌转移CNLCIIb-IIIb期(极高危复发)指的是:肿瘤至少4枚、或存在肉眼癌栓、或存在肝外转移